För första gången i filmhistorien avslöjas Spider-Mans identitet. Nu kan han inte längre kan separera sitt normala liv från riskerna med att vara en superhjälte, vilket gör att hans superhjälteansvar hamnar i konflikt med hans vanliga liv och utsätter dem han bryr sig om mest i fara. När han tar hjälp av doktor Strange för att återställa sin hemlighet, river trollformeln ett hål i deras värld och släpper in de mäktigaste skurkarna som någonsin bekämpat en Spider-Man i något universum. Nu måste Peter övervinna sin största utmaning hittills, som inte bara för alltid kommer att förändra hans egen framtid utan även Multiversums framtid.