Den gatusmarte småfixaren Nathan Drake blir kontaktad av den erfarne skattjägaren Victor “Sully” Sullivan för att hitta en skatt som förlorades för 500 år sedan av Ferdinand Magellan. Vad som börjar som en kupp förvandlas till en spännande jakt världen över för komma före den skoningslöse Moncada, som anser att hans familj är de rättmätiga ägarna. Om Nate och Sully lyckas tyda ledtrådarna och lösa ett av världens äldsta mysterier kan de hitta en skatt värd 5 miljarder dollar och kanske även Nates försvunne bror. Men bara om de lär sig samarbeta.