"Dum och Dummare 2" utspelar sig 20 år efter den galna roadtrippen till Aspen. Harry är i behov av en ny njure. Efter att ha upptäckt att han har en fullvuxen dotter beger han sig ut tillsammans med sin trogne vän Lloyd på ännu ett äventyr för att hitta sitt förlorade barn och donator. Resan går dock inte riktigt som planerat...