Långt inne i en avlägsen djungel återuppväcker vampyrledare Dracula, varelsen som gav upphov till hela deras släkte. Nu under namnet Drake har denna ohyggliga vampyr krafter som gör att han också klarar att överleva i dagsljus. Situationen kompliceras av att vampyrledarna inlett en förtalskampanj mot Blade. De utmålar honom som ett blodtörstigt monster och skickar FBI efter honom. Efter att Blade och hans mentor Whistler haft en sammandrabbning med FBI-agenten Cumberland och hans män står det klart att Blade är i behov av assistans. Motvilligt slår han sig ihop med Nightstalkers, en grupp vampyrjägare som leds av Whistlers vackra dotter Abigail och Hannibal King! Den slutgiltiga jakten har börjat!