THE DEPARTED utspelar sig i området South Boston där Massachusetts delstatspolis för ett regelrätt krig mot stadens organiserade brottslighet. Deras mål är att från insidan fälla den mäktige gangsterbossen Frank Costello. Billy Costigan, en ung färsk polis som växt upp i South Boston, blir utvald att infiltrera Costellos liga.Samtidigt som Billy försöker få Costello att lita på honom gör en annan ung polis snabbt karriär hos delstatspolisen. Colin Sullivan är också från gatorna i "Southie" och är en av en handfull elitpoliser i den specialstyrka som ska få Costello på fall. Vad hans överordnade inte vet är att Colin egentligen jobbar för Costello och ser till att gangsterbossen alltid är ett steg före polisen. När deras respektive täckmantlar riskerar att avslöjas, visar det sig dessutom att de är varandra på spåren!