Megamind är den mest briljante superskurk som världen någonsin skådat. Och den mest misslyckade. Genom åren har han försökt att erövra Metro City på varje tänkbart sätt. Varje försök har misslyckats kapitalt på grund av den bemantlade superhjälten Metro Man, en oövervinnelig superhjälte tills den dag då Megamind faktiskt dödar honom i ilska över att ännu en ondskefull plan misslyckats. Plötsligt har Megamind inget syfte. En superskurk utan superhjälte. Han inser snart att uppnå sitt livs mål var det värsta som någonsin kunde hända honom. Megamind bestämmer sig för att det enda sättet för honom att ta sig ur sin röta är att skapa en ny hjältemotståndare, Titan, som är både större, bättre och starkare än Metro Man någonsin var. Det dröjer dock inte länge förrän Titan inser att det är mycket roligare att vara skurk än god. Dessutom visar det sig att Titan inte nöjer sig med att erövra världen, han vill förstöra den också. Plötsligt måste Megamind bestämma sig: kan han besegra sin egen djävulska skapelse? Kan världens smartaste person för en gångs skulle göra det smartaste valet? Kan det ondskefulla geniet bli den osannolike hjälten i sin egen historia?