Tjugotreåriga Mitch förlorade båda sina föräldrar i en tragisk bilolycka vid fjortonårsåldern, och sin flickvän i en terroristattack precis efter de förlovat sig. I sitt sökande efter hämnd blir han värvad som en black operations rekryt av CIA direktören Irene Kennedy. Kennedy ber veteranen Stan Hurley att träna Mitch inför uppdragen och tillsammans kommer de att utreda en våg av uppenbarligen slumpmässiga attacker på militära och civila mål. När de upptäcker ett mönster i attackerna startar de ett gemensamt uppdrag tillsammans med en farlig turkisk agent för att stoppa en mystisk verksamhet som har för avsikt att starta ett världskrig i Mellanöstern.Filmen bygger på Vince Flynn och Kyle Mills böcker som har sålt i hisnande tjugo miljoner exemplar och är i skrivande stund uppe i sexton delar. ”American Assassin” utgör seriens prolog, och berättar om hur collegestudenten Mitch Rapp radikaliserar sig själv till en sorts terroristutrotande enmansarmé efter att ha sett sin blivande hustru bli mördad i en attack på en egyptisk turistort.