John Rambo har dragit sig tillbaka och lever ett lugnt liv i norra Thailand. När några kristna amerikanska missionärer söker upp honom för att få hjälp att ta sig in i grannlandet Burma för att hjälpa det utsatta Karenfolket, avböjer Rambo med förevändningen att det ändå inte kommer att förändra något. Men när missionärerna sedan kidnappas av militära styrkor känner Rambo att han inte längre har något val och beger sig tillsammans med en kommandogrupp rakt in i Burmas förrädiska djungel.