Två år har gått sedan den stillsamme Peter Parker drabbades av olyckan som kom att förändra hans liv och som gav honom en alldeles speciell gåva/förbannelse. Desperat försöker han hitta balans i sitt liv mellan en vardag som universitetsstuderande och den hemliga identitet som superhjälte han ständigt måste leva med. Hans gränslösa kärlek till Mary Jane växer sig allt starkare och Peter står ständigt inför dilemmat om han ska berätta för henne om sitt hemliga liv eller inte. Vänskapen med Harry Osborn kompliceras av dennes bitterhet och växande hat mot Spider-Man - som bär ansvaret för Harrys pappas död. Intrigerna trappas upp. Spider-Mans liv kompliceras ytterligare då en ny fiende dyker upp; den geniale Otto Octavius som blir reinkarnerad till den vansinnige och flerarmade Dr. Octopus...